脂肪酸的β氧化,脂肪酸的β氧化产物

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胎儿心脏是胎儿发育过程中最早形成的功能器官，通常在怀孕第23天开始跳动，并在大约4周时开始泵血。由于循环血液中游离脂肪酸的含量很低，胎儿心肌主要以葡萄糖和乳酸作为ATP的主要来源。胎儿心肌细胞的微环境含有高水平的葡萄糖和产物乳酸盐，有利于不断分裂的细胞中酯膜成分、氨基酸、核酸和其他生物聚合物的合成。这种以无氧糖酵解为主要能量来源的情况，同时影响糖和脂肪酸的代谢途径。胎儿循环血液中的乳酸含量比成人高，心肌细胞表面表达许多参与糖酵解的酶分子，如葡萄糖转运蛋白1、己糖激酶1，以及参与脂肪分解的分子。酸代谢也正在发生。线粒体合成仍然处于低水平。缺氧环境有助于维持多能细胞的未分化状态，并且随着细胞分化，它们的主要能量来源从无氧糖酵解转变为氧化磷酸化[6,7]。

在心肌成熟过程中，无氧糖酵解的减少和脂肪酸-氧化的增加同时发生[6]。新生儿心肌的短期脂肪酸氧化效率尚不高，但在接下来的几天内会急剧增加。多能胚胎干细胞中的线粒体不成熟，主要分布在细胞核周围，没有网状结构，而完全分化的细胞则有充足的线粒体，结构完整，分布在细胞质内，均匀分布，呈管状网状结构。成熟线粒体中氧化磷酸化丰富，增加线粒体膜电位并增加耗氧量和ATP产量。随着线粒体的成熟，电子传递呼吸链复合酶和三羧酸循环酶的表达增加，而糖酵解酶的表达减少。

休息时，健康的心脏需要消耗全身总耗氧量的10%来维持全身的血液供应，但在剧烈运动时，这一消耗量可达之前的10倍。心肌细胞在选择代谢底物方面具有很大的灵活性，使它们能够支持在短时间内消耗高能量的剧烈心跳。面对长期的高能量消耗需求，心脏会发生一系列适应性变形，包括心肌细胞增殖、心室壁增厚和心室扩大，以实现更高的射血率和左心室功能。收缩性。早期病理性心肌肥厚的心脏形态变化类似于生理性心肌生长，但产生更多能量的强代谢特征是生理性肥厚所特有的[8]。

1运动引起的心肌肥厚

适量运动有助于保持健康、延长寿命。尤其对于患有慢性心血管疾病的患者来说，规律的有氧运动对于控制病情起到非常有效的作用[8,9]。跑步等有氧运动主要促进每搏输出量的增加，而举重等无氧运动对心血管的影响主要体现在改善压缩负荷耐受力上。由于终末分化的心肌细胞已经失去了增殖能力，任何类型的运动都会促进心肌细胞体积的增加，而不是细胞数量的增加[10]。

生理性心肌肥大和病理性心肌肥大在转录水平上存在明显差异，病理性心肌肥大时会出现心肌“胎儿化”现象，成人心肌中出现胎儿心脏特异性肌蛋白重链，钠尿肽/钠尿肽的表达B型利钠肽增加，但这些现象在生理性肥厚心肌中不会出现。生理性肥厚心肌线粒体生物发生相关基因和一系列线粒体有氧氧化蛋白（包括电子传递链和脂肪酸氧化相关酶）的表达增加。心肌面临着增加的能量需求。

运动过程中，骨骼肌和心肌中过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活剂-1和PGC-1的表达显着增加[8]。运动产生的PGC-11促进线粒体生物发生并诱导线粒体基因mtDNA的合成。促进脂肪酸的氧化磷酸化过程。过氧化物酶体增殖物激活受体、PPAR-和PGC-1的组合可保护心肌免受过氧化物损伤，并减缓心力衰竭的进程。它还调节心肌脂肪酸的摄取和氧化。CBP与转化激活剂4的组合已被证实可促进运动适应肥厚心肌中的细胞生长和增殖，并保护心肌免受缺血/再灌注损伤。在所有细胞内信号通路中，与心肌生长关系最密切的信号通路是PI3K/Akt信号通路[11]。其失活或突变可引起心肌损伤和收缩能力降低，在上游基因过度表达和运动诱导通路激活的条件下，对心肌具有一定的保护作用[10,11]。

2妊娠引起的心脏重构

与锻炼一样，怀孕也会促进心脏质量的可逆增加。早期研究表明怀孕会增加每搏输出量和心率。孕期心肌肥厚比正常运动引起的心肌肥厚更大，可使左心室质量增加多达50%，但孕晚期体重明显增加，降低了孕妇心脏质量与体重的比值。即使在妊娠晚期也有心肌缺血的风险。然而，怀孕期间的轻度心脏功能障碍通常不会造成太大危害，因为它会在分娩后消失。妊娠期血管生成增加，且不发生心肌纤维化，有助于心脏适应妊娠期的特殊生理形态。

在代谢方面，怀孕会导致循环血糖水平略有下降，这与酮体、非酯化游离脂肪酸、乳酸和三酰甘油水平升高有关。激素水平和环境因素共同促进心肌的代谢重塑，增加脂肪分解代谢并节省葡萄糖。其中，黄体酮会增加丙酮酸脱氢酶激酶同工酶4和PDK4的表达，从而抑制葡萄糖氧化并增加脂肪酸氧化速率[12]。此外，怀孕期间成纤维细胞生长因子21水平增加和PDK4会增加心脏中的脂肪酸氧化[13]。内皮一氧化氮合酶通常在运动过程中上调或激活，可激活怀孕犬心脏中的脂肪酸氧化并抑制葡萄糖氧化[13]。

怀孕期间心肌葡萄糖分解减少对于生理心脏发育很重要。二氯乙酸减轻PDK4介导的葡萄糖氧化抑制，从而防止妊娠诱导的心脏生长。为了维持心脏生长所需的葡萄糖，心肌选择增加脂肪酸氧化提供的能量比例。怀孕期间心脏生长伴随着葡萄糖氧化减少的观察结果与运动的发现是一致的，其中葡萄糖分解代谢的间歇性减少驱动了生理生长所需的代谢模式的变化。无论是在怀孕期间还是运动期间诱导，这一过程往往是由成纤维细胞生长因子21诱导的[2]。葡萄糖分解代谢减少可能会释放葡萄糖用于肌肉细胞生长所需的合成代谢反应，但生物合成途径如何随着怀孕而变化仍有待研究。是的。此外，代谢在与妊娠诱导的心脏生长相关的表观遗传重编程、代谢信号传导和氧化还原平衡中的作用仍不清楚（图1）。

图1生理条件下心肌发育、运动、妊娠引起的代谢变化。

缺血性心肌病主要是指以心肌缺血、缺氧所致的心肌纤维化和心肌梗死症状单独或合并为特征的一组临床综合征。冠状动脉粥样硬化通常是主要原因，其会进展为更严重的心力衰竭。

糖尿病患者长期处于高血糖状态，导致多种组织，特别是眼睛、肾脏、心脏、血管和神经的慢性损伤和功能障碍。糖尿病患者发生心力衰竭的概率约为22%，最终表现为心肌纤维化、肥大、微循环障碍、基底膜增厚[31]。

糖尿病患者血糖异常引起的线粒体功能缺陷可能会导致心血管疾病。在肥胖或高血糖患者和动物模型中，葡萄糖氧化速率降低，脂肪酸几乎成为这些患者心肌能量代谢的唯一来源[32]。如上所述，心肌对代谢底物的选择非常灵活，代谢也相对复杂。正常情况下，心脏同时使用脂肪酸和葡萄糖来氧化能量。过量脂肪酸的摄入和使用与心肌细胞的胰岛素抵抗有关，进一步导致心肌肥大和心肌功能障碍[33]。

在胰岛素抵抗的心肌细胞中，脂肪酸转运分子从细胞质移动到细胞膜，导致脂肪酸摄取急剧增加。一些蛋白质组学研究还发现脂肪酸转运相关蛋白，例如脂肪酸结合蛋白和长链脂肪酸合酶，与糖尿病患者进行性心肌病有关。此外，脂肪酸充当PPAR家族的连接体，其含量的增加会增加PPAR家族调控的多个基因的表达，包括CD36、肉碱棕榈酰转移酶1和长链脂肪酸脱氢酶。导致心脏线粒体中脂肪酸氧化速率加快。同时，PPAR-通过PDK4促进PDH的磷酸化，使其从细胞膜移动到细胞质，抑制糖酵解过程[34]。

如上所述，正常心脏中大约60%~90%的能量是通过脂肪酸氧化产生的，其余部分由葡萄糖、氨基酸、酮体等补充[35]。目前认为心肌肥厚和终末期心力衰竭具有相似的代谢相关基因表达水平，但肥厚心肌的代谢组学与正常心脏并无显着差异[2,35]。随着心力衰竭的进展，受损心肌细胞中的线粒体功能下降，严重影响有氧氧化速率，并出现严重的ATP缺口。终末期心力衰竭患者的代谢组学研究逐渐集中于支链氨基酸代谢对糖酵解的影响以及酮体的重要作用[3,15]。患者体内脂肪酸有氧氧化的速率降低，但与酮体（也是脂质）氧化相关的酶水平升高[36]。在心力衰竭过程中，心肌代谢的病理状态引发一系列全身反应，血液循环中的这些代谢产物也对心肌产生反应[37]图2。

图2心脏病引起的代谢变化

代谢途径的改变在心脏病的发生和发展中发挥着重要作用，针对各种疾病中代谢相关靶点的治疗方法正在开发中。

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